El 9 de mayo de 1837 la Confederación fue oficialmente promulgada por los representantes de las tres regiones en el Congreso de Tacna, antecedida por las pertinentes decisiones de dividir el Perú en dos estados y aunársele la República de Bolivia. Ese mismo día, Santa Cruz tomó el poder como Supremo Protector de la Confederación Perú-Boliviana, quedando Orbegoso como presidente del Estado Nor-Peruano.

Al igual que Orbegoso, Santa Cruz también tenía basantes opositores y enemigos nacidos en los frecuentes enfrentamientos caudillescos de los primeros años de la historia del Perú. Entre esos enemigos se encontraban poderosos personajes como Agustín Gamarra y Ramón Castilla, quienes a la sazón fueron desterrados y coincidieron en Chile.

Los peruanos contrarios a Santa Cruz, con la intervención del ministro Portales de Chile, arrastraron a esa nación a una guerra contra la confederación por defender sus intereses económicos en el puerto de Valparaíso.

Chile consideró que la creación de la Confederación significaba una clara amenaza y una muestra de las intenciones expansionistas de Santa Cruz. En ese sentido, Chile declaró la guerra a la Confederación y formó, junto con tropas peruanas contrarias a Santa Cruz, un ejército restaurador cuyo objeto era destruir la confederación y lograr "liberar al Perú y deshacer su innecesario desmembramiento".

El Ejército Unido Restaurador invadió territorio del Estado Sur Peruano y se libraron varias batallas, las que causaron la derrota de Santa Cruz, su retirada a territorio boliviano y el fin de la Confederación. El 25 de agosto de 1839 Agustín Gamarra asumió el Gobierno del Perú, declaró el fin de la Confederación Perú-Boliviana y la extinción de los estados Nor y Sur Peruanos mediante el retorno a su unidad en el Estado Peruano.

Cabe señalar que Gamarra no fue ajeno a la idea de Santa Cruz de crear una gran nación andina, pero en su plan esta idea no se podía realizar mediante una Confederación en la que, según su idea, era Bolivia la que llevaba el papel predominante. Al contrario, Gamarra, cusqueño de nacimiento, pensaba que el territorio boliviano pertenecía al Perú y debía volver a él mediante su recuperación. Es por ello que a partir de ese momento se inició una guerra contra Bolivia mediante la cual Gamarra pensaba anexarse todo el territorio de esa república.

Gamarra, hombre de batallas, dirigió sus tropas en la misma zona del combate y murió en la Batalla de Ingavi. La muerte del caudillo fue el desencadenante para la derrota peruana y la consolidación total de Bolivia como nación soberana, autónoma e independiente, encabezada por su Presidente José Ballivián.